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21世纪,心血管疾病、肿瘤与糖尿病成为危害人类安康的三大疾病,现在,临床中利用的惯例药物制剂,如溶液、悬液或乳液等,存在生物使用度低,首过效应,波动性差,靶向性弱等范围性,并具有肯定的毒反作用[fǎn zuò yòng],已渐渐不克不及满意临床用药的需求,纳米技能的开展无望在这一方面获得打破(Esposito, 2012) 

 

1 纳米药物载体的上风 

与传统的药物制剂相比,纳米药物载体具有特定的上风,体现在:1)纳米药物载体可颠末血液循环进入毛细血管,还可透过内皮细胞间隙,进入病灶,被细胞以胞饮的方法吸取,完成靶向用药,进步了药物的生物使用率。2)纳米载体粒径较小,拥有较高的比外表,可以包埋疏水性药物,进步其消融性,增加惯例用药中助溶剂的反作用[fǎn zuò yòng]。3)纳米药物载体经靶向基团修饰后可完成靶向药物给药,可增加用药剂量,低落其反作用[fǎn zuò yòng],如叶酸修饰载药纳米粒、磁性载药纳米粒等。 4)纳米载体可延伸药物的消弭半衰期(t1/2β),进步无效血药浓度工夫,进步药效,低落用药频率,增加其毒反作用[fǎn zuò yòng]。5)纳米载体可透过机体屏蔽对药物作用的限定,如血脑屏蔽、血眼屏蔽及细胞生物膜屏蔽等,使药物抵达病灶,进步药效(Lim, 2002; Patravale, 2004; Iqbal, 2012) 

2 纳米药物载体的靶向性 

与单纯的药物相比,纳米药物载体可完成靶向药物医治。靶向给药医治是指供助载体、配体或抗体将药物经过部分给药或满身血液循环而选择性地定位于靶构造、靶器官、靶细胞或细胞内布局的给药体系。在特定的导向机制造用下,纳米药物载体保送药物到特定靶点,发扬医治作用,可到达药剂用量少、毒反作用[fǎn zuò yòng]低、药效继续、生物使用度高、永劫间坚持靶目的的无效药物浓度的结果(Kolluru, 2013; Webster, 2013) 

纳米药物载体的靶向机制包罗主动靶向(Passive targeting)、自动靶向(Active targeting)和物理化学靶向(Physico-chemical targeting)。主动靶向即天然靶向,指药物被载体经过正常心理历程运送至肝、脾、肺等器官。一样平常的微粒给药体系具有主动靶向功能。纳米药物载体的主动靶向作用是经过血液中网状内皮体系(RES)的吞噬细胞将肯定巨细的微粒作为异物而摄取,较大的微粒由于不克不及滤过毛细血管床被机器扣留于某些部位。此中,粒径大于7 μm的颗粒被肺毛细血管机器扣留,粒径小于7 μm被肝脾中单核巨噬细胞摄取,100-200 nm的颗粒被网状内皮体系巨噬细胞摄取,被通报至肝枯否细胞(Kupffer cel1)溶酶体中;50-100 nm的微粒被肝本质细胞摄取,而粒径小于50 nm的颗粒透过肝脏内皮细胞通报到脾和骨髓中别的,在抗肿瘤研讨中,纳米药物载体的主动靶向指的是具有纳米标准的药物载体能透过不完备的血管壁收集于肿瘤构造,称为高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effectEPR) 

自动靶向是指纳米药物载体经配基(抗体、多糖、核酸等)修饰后经过受体介导的胞吞作用收集于靶目的,完成药物的靶向医治。在细胞膜外表附着的糖卵白是细胞排泄的外表受体,差别品种细胞表达的糖卵白品种和数目各别。把与受体亲和的配基修饰于纳米药物载体上,可以完成药物的靶向递送(J. Wang, 2010; Chen, 2011; Yoon, 2012; Sultana, 2013) 

物理化学靶向是使用一些特别的物理化学办法如温度、pH或磁场等外力作用将纳米药物载体导向特定部位,完成药物的靶向医治。在体外磁场下,磁性纳米药物载体收集于病灶部位,完成药物的靶向医治,进步了生物使用度,低落了毒反作用[fǎn zuò yòng](Kumar, 2007; Shen, 2013)。由于肿瘤构造的微情况是酸性的,肿瘤细胞中内在体、溶酶体的pH值更低,设计具pH呼应性的纳米药物载体,可以在肿瘤构造中少量开释药物,完成肿瘤靶向,进步药效(Wu, 2012; She, 2013) 

3 纳米药物载体的制备办法 

纳米药物载体的制备办法包罗机器破坏法、物理疏散法和化学分解法。此中,机器破坏法包罗高压均质法,气穴爆破法、超临界流体-液膜超声技能等;物理疏散法包罗双乳化剂蒸发法、溶剂分散法、乳化-溶剂挥发法、熔融疏散法、高压乳匀法、逆向蒸发法和溶剂蒸发法等;化学分解法包罗乳化聚正当、微乳液法等。

4 纳米药物载体的分类 

依照布局差别,纳米药物载体可分为纳米粒、纳米胶囊、纳米微球、纳米凝胶等;依照质料差别可分为无机纳米质料、类脂类纳米载体和高分子纳米载体(Abreu, 2011; Zeng, 2011; Sanchez-Moreno, 2012)。此中,类脂类纳米载体包罗纳米脂质体和固体脂质纳米粒;而高分子的纳米药物载体包罗自然高分子聚合物,如壳聚糖、海藻酸钠、通明质酸等,和人工分解的高分子聚合物,如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)树枝状大分子等(Kogan, 2007; Jayant, 2009; AcharyaSahoo, 2011;GulbakeJain,2012)  

5 类脂类纳米药物载体 

5.1 纳米脂质体 

纳米脂质体(Nanoliposomes) 是粒径为 10-100nm的单室脂质体,纳米脂质体不但具有脂质体的精良性子,还在波动性、吸取和体内散布等方面出现纳米效应,因而在药物制剂范畴有着普遍的使用远景,是纳米药物载体研讨的新途径。 

作为药物载体,纳米脂质体具有很高的使用代价。它具有以下好处:由磷脂和胆固醇构成,具有生物相容性和生物可降解性;可包载两亲性药物, 延伸无效血药浓度工夫,进步药物生物使用度;经过靶向基团功效化修饰后完成靶向给药,无效低落毒反作用[fǎn zuò yòng]。载阿霉素纳米脂质体是第一个取得美国餐饮药物办理局(FDA) 同意的纳米脂质体药物制剂,使用于卵巢肿瘤和骨髓瘤的医治(Rudra, 2010)

纳米脂质体的制备通常包罗两个步调;脂质体的制备和脂质体的纳米化。制备脂质体次要经过薄膜疏散法、逆向蒸发法、冷冻枯燥法、超声疏散法等办法完成,而脂质体的纳米化则次要经过超声波破裂法、高压均质法、超临界CO2流体法等办法举行,从而失掉纳米标准的单室脂质体。(Guan, 2011; Wang, 2011; Zhong, 2013) 

现在,已有多家脂质体公司从事纳米脂质体的研讨和产品开辟,使用范畴次要是药品、餐饮和化装品等,具有普遍的使用远景。但作为药物载体,纳米脂质体也有不敷,如易被网状内皮体系( RES)扫除,易沉淀富集,载药量低,波动性差以及制备办法和工艺仍不美满等,以是真正开辟出来的纳米脂质体产品并未几,这必要研讨事情者进一步的研讨,克制范围性,终极完成该剂型在药物载体方面的普遍使用(Mozafari, 2010) 

5.2 固体脂质纳米粒 

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticlesSLN)20世纪90年月初开展起来的新一代亚微粒给药体系,SLN的粒径为10-1000 nm,以卵磷脂、甘油三脂等自然或分解的类脂为载体,包埋或吸附药物制成纳米递药体系,由于载体质料具有较好的生物降解性和生物相容性,毒性低,制备的载药纳米粒可完成控释、缓释、靶向给药等特点,成为药物给药体系研讨的热门(Baek, 2012; Chen, 2012) 

SLN的制备可经过高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳法、薄膜-超声疏散法以及溶剂分散法等。此中,高压乳匀法分为热乳匀法和冷乳匀法,是可用于产业化消费的制备办法(Souto, 2005; Lee, 2007; Silva, 2011) 

SLN的给药途径包罗注射、口服、经皮、眼部以及肺部给药。此中,注射给药可以延伸无效血药浓度工夫,完成缓释和靶向给药等好处;经过喷雾枯燥或冷冻枯燥法可制成SLN粉末,经口服给药可以进步药物的生物使用度(Priano, 2007; SawantDodiya, 2008; DangZhu, 2013) 

作为药物载体,SLN具有分明的好处。1SLN可以增长药物波动性,控制药物开释,并能完成靶向用药;2)可包载亲水亲脂性药物;质料为类脂,具有生物可降解性;3)高压乳匀法可制止无机溶剂的利用,增加制备关键带来的毒性;4)消费可缩小,可用于产业化消费;5)可经过冻干或喷雾枯燥制成固体粉末,临时保管(Hao, 2012; Silva, 2012) 

但是,作为药物载体,SLN也有一些范围性,好比SLN的载药量较低,一样平常只要1-5 %SLN疏散液波动性较差,粒径易变大;局部药物的SLN剂型突释分明,这些要素都限定了SLN的普遍使用(Varshosaz, 2010) 

6 自然高分子聚合物 

6.1 壳聚糖纳米药物载体 

壳聚糖(Chitosan),又名为甲壳质,布局为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖,是甲壳素局部脱乙酰后失掉的一种自然多糖。壳聚糖具有生物相容性、生物可降解性、抑菌性以及抗氧化活性等特点,是一种比力宁静的活性多糖,别的壳聚糖分子链上含有易被化学改性的羟基和氨基,是一种十分有远景的生物质料在医药、餐饮、化工、农业、纺织等多范畴具有普遍的使用代价。 

壳聚糖纳米粒的制备技能次要包罗凝结/沉淀法、大分子复正当、自组装法、反相胶束法、乳化挥发法、共价交联法以及离子凝胶法等。作为药物载体,壳聚糖具有以下上风:1)有精良的生物相容性;2)含有易被化学修饰的羟基和氨基,有助于制备靶向的药物载体;3)带有正电荷,易于作为基因载体;4)本身的生物活性,如抗菌活性、抗肿瘤活性、抗凝血、抗熏染等(Guan, 2012; GulbakeJain, 2012; Majedi, 2013) 

Berrada等制备了载喜树碱壳聚糖纳米粒,实行表现,与自在喜树碱相比,载药纳米粒具有更强的肿瘤克制作用,植物体重没有呈现分明变革(Ruel-Gariepy, 2004)Janes等制备了载阿霉素壳聚糖纳米球,实行表现,载药纳米粒具有缓释作用,与单纯阿霉素相比,载药纳米粒具有类似的抗肿瘤活性(Janes, 2001)Park等制备了载阿霉素PEG壳聚糖纳米粒,实行后果表现,载药纳米粒具有pH呼应性,在酸性情况中药物开释量增长,在肯定水平上低落了阿霉素的毒反作用[fǎn zuò yòng](J. Y. Lee, 2011) 

6.2 海藻酸纳米药物载体 

海藻酸钠(Sodium Alginate)是一种从陆地藻类动物中分散到的自然多糖类化合物,属于自然高分子,由β-D-甘露糖醛酸(Mannuronic acid)和α-L-古洛糖醛酸(Guluronic acid)经过1,4-糖苷键链接而成的高分子化合物。研讨标明海藻酸钠具有精良的生物相容性、生物可降解性,可作为卵白质、基因等药物的载体(Wu, 2011; Zhai, 2013) 

在阳离子存在下,海藻酸钠分子内或分子间交联,构成纳米级颗粒。Zahoor等经过离子交联法制备粒径235.5 nm的海藻酸钠纳米粒,具有较高的包封率(利福平,80-90 %),进步了药物的生物使用度,延伸了无效血药浓度工夫(Ahmad, 2005)。海藻酸钠也可以经过多聚电解络合构成纳米粒。Sarmento 等在氯化钙的作用下制备了载胰岛素的壳聚糖/海藻酸盐纳米粒,实行后果证明位于纳米粒外部的胰岛素布局波动(Sarmento, 2007) 

别的,海藻酸钠经疏水修饰后构成自组装纳米粒。Yang等以N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)为偶联剂,以胆固醇为疏水基团,制备了两亲性聚合物,在水中自收集成粒径100~200 nm的纳米粒(Yang, 2011)。赵士睿等以脱氧胆酸为疏水基团,以海藻酸钠为亲水链,制备了脱氧胆酸修饰海藻酸盐纳米粒,并乐成制备了载鱼藤酮纳米粒(赵士睿, 2011) 

7 人工分解高分子聚合物 

7.1 聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米药物载体 

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)PLGA)由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成,是一种功效高分子无机化合物,已经过美国美国FDA认证。PLGA具有精良的生物相容性、生物可降解性、机器强度以及精良的可塑性,在医学工程范畴有普遍的的用处,现在已被制造为人工导管,药物缓释载体,构造工程支架质料等(AcharyaSahoo, 2011; Li, 2012; Sundararaj, 2012) 

作为药物载体,PLGA具有以下好处:1)由羟基乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成,分解工艺成熟; 2)具有可控的粒径,纳米粒疏散度小;3)可以完成药物的永劫间缓释(数周或数月),低落了用药频率,进步患者适应性;4)经修饰后的PLGA纳米粒适于包埋生物活性分子如卵白、基因DNA,疫苗等;5)在PLGA外表修饰配基后,可完成药物的靶向递送(Liu, 2012; Rafati, 2012; Martin-Banderas, 2013) 

7.2 树枝状聚合物纳米药物载体 

树枝状聚合物(Dendrimer)由Tomalia DA博士于20世纪80年月初创造并乐成分解的,是由疏水的外部空间和亲水性的外表组成的树枝状聚合物。比年来,树枝状聚合物在药物运送载体、医疗成像等多个方面都失掉了使用。树枝状聚合物具有纳米级布局,直径为10130 nm(依赖于分解代数)。与其他高分子聚合物相比,树枝状聚合物具有低粘度、高消融性、可混淆性、高反响性以及可控的体积和形状等特点。 

作为药物载体,树枝状聚合物具有以下上风:1)特别的疏水内腔有利于包埋药物;2)可控的粒径和形状有助于包裹差别巨细的药物分子;3)改动官能团性子有助于携带差别范例的药物分子;4)化学修饰差别的靶向配基(抗体,卵白,核酸等)到官能团,可以举行靶向药物传送;5)树枝状聚合物容易被细胞膜吞噬,适于基因药物的传送,举行基因医治(Yuan, 2010; Daftarian, 2011; KambhampatiKannan, 2013) 

总之,纳米药物载体具有生物相容性、缓释控释、靶向给药、进步药效等特点,已成为药剂学研讨的热门。除了靶向药物给药体系外,纳米药物载体还可以完成肿瘤的晚期诊断,低落肿瘤细胞的转移,逆转肿瘤细胞的多药耐药性,依据本性特性举行本性化医治等,在疾病医治范畴凸显宽广的使用远景。